◎ 文╱施立于
病人問：我是類風濕性關節炎的病人，醫師開給我口服methotrexate (MTX)治療，還開了葉酸 (folic acid)，請問是為什麼？
藥師答：研究發現服用MTX治療類風濕性關節炎或乾癬等病人，併服葉酸可以維持正常細胞的運作，減少MTX對腸胃道、肝臟及血液方面等副作用發生，但不影響治療效果，建議每週補充口服葉酸至少5 mg，可分次給予，劑量可依MTX使用劑量做調整。
藥師該知道的事
MTX是葉酸的抗代謝物與類似物，會一起競爭二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR) 的葉酸結合位，MTX和DHFR結合會造成細胞內具活性的四氫葉酸 (tetrahydrofolate) 合成受阻，影響purine核苷酸及pyrimidine 核苷酸的生合成。因此，MTX會干擾DNA合成及細胞複製，以達殺死癌細胞之效。MTX除用於癌症治療外，亦具抗發炎及免疫抑制等作用，低劑量MTX適用於乾癬 (psoriasis)、類風溼性關節炎 (rheumatoid arthritis, RA)、全身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus, SLE) 等自體免疫疾病，常用劑量為每週7.5-20 mg，可分一到三次給予，但實際作用機轉尚不明確。
人體需要葉酸來發揮許多功能，包括細胞分裂、生長和產生新的紅血球。 MTX作用過程會阻斷葉酸作用，因而引起血液毒性、腸胃毒性及肝毒性等，當病人體內葉酸缺乏、腎功能不全、長期使用MTX或每週劑量大於20 mg會使MTX毒性發生率上升。根據文獻，自體免疫疾病病人如接受口服MTX治療，額外補充葉酸或活性葉酸 (folinic acid) 皆可維持正常細胞的運作，減少MTX對腸胃道、肝臟、血液方面等副作用發生率並減少病人因副作用停止MTX治療。此外，併用高劑量葉酸 (≧30 mg/week) 與低劑量葉酸 (≦10 mg/week) 相比，對於降低MTX毒性發生率並未顯示更多的好處，但皆不會使MTX治療效果降低，但曾有研究顯示補充高劑量活性葉酸 (≧45 mg/week) 會減少MTX療效並惡化RA，因此臨床上以補充葉酸居多。此外，使用靜脈注射高劑量MTX治療癌症時，則是給予活性葉酸做為葉酸救援 (leucovorin rescue) 中和MTX對造血系統之急性毒性。
文獻建議自體免疫疾病病人使用口服MTX治療時，每週補充口服葉酸至少5 mg，可分次給予，劑量可依MTX使用劑量做調整。但仿單不建議MTX用於癌症治療時常規補充葉酸，因有降低癌症療效之虞。
參考資料
1. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD000951.
2. Liu L, Liu S, Wang C, et al. Folate supplementation for methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review. J Clin Rheumatol 2018. [Epub ahead of print].
（文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師）
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