【本刊訊】
癌症已連續39年蟬聯國人十大死因之首，持續對國人生命健康構成莫大威脅，而近年因免疫療法的出現，讓癌症治療出現一道曙光。然而，癌細胞誘發周邊環境產生慢性發炎反應，使雜亂增生的血管與極化的巨噬細胞抑制了免疫反應，最後導致癌細胞得以躲避免疫細胞的監控，使免疫檢查點抑制劑實際對腫瘤的有效反應率只有20~30％。是以，調控腫瘤的微環境將是成功治療癌症的關鍵。
根據國衛院癌症研究所研究員李岳倫研究團隊的發現，粒線體內的多功能蛋白酶Lon可透過調控「活性氧」濃度，在癌細胞中活化發炎反應的訊息傳導，誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素，並抑制T細胞的免疫反應、促進腫瘤血管新生，從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。該研究於109年12月發表於美國癌症免疫治療學會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。
後續團隊以「血管正常化」為目標，研發VEGF121-VEGF165融合蛋白藥物，其藉由抑制細胞內外的內皮細胞生長因子VEGF訊息傳導，抑制腫瘤血管增生，這將使得腫瘤內絮亂無章的血管生長變得較為正常，更可促進殺手T細胞與自然殺手(NK)細胞進入腫瘤當中。從動物實驗結果看來，VEGF融合蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的合併治療可以更有效地抑制腫瘤生長，同時克服標靶藥物的抗藥性。團隊以此項「新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法」技術獲頒「2020第17屆國家新創獎─學研新創組」獎項。
研究團隊證實，在腫瘤微環境中，癌細胞會演化出逃避免疫細胞監控的能力。它可以活化發炎反應的訊息傳導，並促進腫瘤血管新生，並同時利用外泌體分泌系統與粒線體的DNA釋放，將干擾素訊息傳導路徑據為己用，進而躲避免疫系統的監控。接著，上述作用將誘導巨噬細胞極化、抑制T細胞活性，使得環境受到免疫抑制，變得適合癌細胞生長或轉移。透過動物實驗也證實，VEGF融合蛋白可抑制腫瘤中的血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用（HIF-1α路徑）、減少巨噬細胞極化為促進腫瘤生長的M2巨噬細胞，以及減少分泌VEGF-A、IL-6、TGF-β，改善腫瘤微環境中免疫抑制的狀況，增加免疫細胞的進入，使得免疫檢查點抑制劑的治療效果更顯著。
此研究的重要創新概念與技術已獲得美國、日本、及歐盟的專利保護，其已經完成動物有效試驗，接著將進行進入臨床試驗前之動物安全性測試。期待未來開發為癌症新藥時，可以提供癌症病人一個新穎的癌症組合治療。
研究論文全文：https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001372
回首頁 |
