臨床藥學交流
直接作用型口服抗凝血劑之專一性逆轉劑
◎文／藥師蕭淑珍
直接作用型口服抗凝血劑（direct-acting oral anticoagulants, DOACs），依藥理作用可分為：直接的凝血酶（thrombin）抑制劑（如：dabigatran）與直接的凝血因子Xa抑制劑（如：rivaroxaban、apixaban與edoxaban）。根據研究，因服用DOACs而發生嚴重出血併發症時，若能及時以適當的抗凝血作用逆轉劑處置，可使死亡率大幅降低。臨床上已研發上市的DOACs專一性逆轉劑有以下兩種：
一、Idarucizumab
Idarucizumab僅對dabigatran有作用，為人類化單株抗體（humanized monoclonal antibody）片段，對dabigatran的親和力高於凝血酶350倍以上，可讓已與dabigatran結合的凝血酶，能夠游離出來，繼續發揮其作用。The RE-VERSE AD研究結果顯示：以idarucizumab治療是安全的，無顯著不良反應；另外，以idarucizumab逆轉後，血栓併發症的發生率為6%，但將近2/3的事件，發生於未再重新以任何抗凝血劑治療的病人。該試驗中有98名受試者為顱內出血（intracranial hemorrhage, ICH）病人，其30天內的死亡率為16.4%，相較先前於dabigatran臨床試驗中，未以idarucizumab作為逆轉劑，ICH病人的死亡率為37.5%，使用idarucizumab，似乎能降低ICH的致死率。台灣已於2018年將idarucizumab納入健保給付。
二、Andexanet alfa
Andexanet alfa可用於逆轉直接和間接作用型的凝血因子Xa抑制劑，其藥理作用為人工修飾的凝血因子Xa誘捕蛋白，結構與內生性因子Xa類似，可利用其活性作用位置以高親和力與凝血因子Xa抑制劑結合。ANNEXA-4 試驗研究結果顯示：andexanet alfa可使中位數anti-FXa活性降低達92%；輸注後12小時內可使82%受試者達優秀或良好的止血效果（rivaroxaban或apixaban），後續30天追蹤期間，死亡率為14% ，血栓事件發生率為10%。Andexanet alfa是美國FDA唯一核可的apixaban與rivaroxaban專一性逆轉劑（edoxaban為仿單標示外使用），但藥品費用高昂，目前仍未在台灣上市。
在專一性逆轉劑未能取得的情況下，考量以凝血酶原複合濃縮劑（prothrombin complex concentrate, PCC）或活化型凝血酶原複合濃縮劑（activated prothrombin complex concentrate, aPCC）等非特異性止血劑來處置DOAC導致的嚴重或生命脅迫性出血是合理的治療選擇，但對於此適應症，目前台灣尚未有健保給付。
綜合上述，現今臨床上可使用的DOACs逆轉劑仍有其限制在，如：僅針對單一DOAC有效、可能有促凝血作用、未能普遍取得以及藥品單價高等；因此，後續也期待同時兼具有療效、安全性與符合成本效益的DOACs逆轉劑上市，以保障這類危急病人之用藥安全。

參考資料：
1.	 Steffel J, Collins R, Antz M, et al: 2021 European heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patient with atrial fibrillation. Europace 2021;23;1612-1672.
（本文作者為高雄長庚醫院藥劑部臨床藥師/台北醫學大學藥學碩士）